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世界首例!男子肾移植后,无需服用免疫抑制药物

DeepTech深科技(ID:deeptechchina) 2020-01-26 23:01:00 阅读数:278 评论数:0 点赞数:0 收藏数:0

对于许多患有晚期器官衰竭的患者,器官移植已成为最有效的治疗选择。但不幸的是,器官移植后需要长期服用免疫抑制药物,来避免移植物排斥反应,而这些免疫抑制药物具有极大的副作用,会大幅增加患者感染、恶性肿瘤、心血管和代谢并发症的风险。

近日,NewScientist 报道了一位接受间充质干细胞(MSC)注射治疗的意大利肾脏移植患者,在没有抗免疫排斥药物的情况下,已经完全耐受新器官 18 个月。该患者的详细情况发表在 Stem Cells Translational Medicine 杂志上。

研究人员表示,这是世界首例通过 MSC 治疗受益的器官移植患者,也为 MSC 成为解决人体器官移植排斥问题的有效方法提供了证据。

一、第一例的成功

意大利 Mario Negri 药理学研究所的 Giuseppe Remuzzi 及其团队曾在心脏移植小鼠模型中的临床前研究中证实,同系 MSC 和异系 MSC 具有诱导 T 细胞介导的调控耐受性的能力。

基于此,2009 年团队首次设计并启动了一项在活体肾移植受者中使用自体骨髓间充质干细胞的安全性和可行性临床研究。然而,移植 7 天后接受 MSC 输注的两名患者,出现了短暂的肾移植功能障碍。

经过反思和回顾小鼠肾脏移植实验,研究人员发现,在肾移植前 1 天而不是移植后 1 天给予 MSC,可避免移植物功能的急性恶化。通过修改试验方案,另外两名接受自体骨髓间充质干细胞治疗的活体肾移植患者,在移植后不再出现植入综合征或任何其他可能的细胞治疗相关不良事件。

当时,自体或异体间充质干细胞治疗肾移植的安全性和临床可行性,也得到了其他研究团队的证实。然而,这些研究大多缺乏关于 MSC 治疗的免疫调节特性的机制信息,更重要的是,也没有探索用这种基于细胞的方法诱导长期移植耐受的可能性。

2010 年 10 月,一位患有终末期肾病的 37 岁男性,接受了活体供体肾移植,并参与了一项自体体外扩增骨髓间充质干细胞移植前输注的安全性和可行性试验研究。

在器官移植前一天,患者接受了自体骨髓间充质干细胞输注,并在器官移植后的六天内,每天静脉接受低剂量的兔抗胸腺细胞球蛋白输注治疗。

经骨髓间充质干细胞输注后,患者器官移植后的肾功能迅速恢复,且在移植后 2 年功能稳定。两年后的血液检测结果显示,患者对新肾脏产生了耐受性,患者所服用的抗排异药物在大约五年的时间里也逐渐减少,直到完全停止服用。

截止到研究人员提交论文时,患者已经 18 个月没有接受免疫抑制药物治疗。

研究人员表示,本病例提供了新的证据,证明在活体肾移植中,自体骨髓间充质干细胞输注可在移植后安全、完全停用维持性抗排斥药物,最终达到免疫耐受状态。虽然目前只有一位成功受益的 MSC 治疗患者,但研究人员相信,移植后观察到的临床受益,可以真正归因于移植前间充质干细胞治疗所促进的持续促耐受性环境。

二、MSC 与免疫排斥

间充质干细胞是一种多能干细胞,它具有干细胞的所有共性,即自我更新和多向分化能力。

1968 年,圣彼得堡巴甫洛夫国立医科大学 A .J. Friedenstein 教授发现骨髓中存在一群干/祖细胞能支持造血和分化为骨细胞;1988 年,Friedenstein 将这类干细胞命名为“骨髓基质干细胞”(marrow stromal stem cells)。

1991 年,凯斯西储大学的生物学教授 Arnold Caplan 结合前人的研究成果,进一步把这类干细胞命名为间充质干细胞,这一命名逐渐被广泛接受和使用。1994 年,Caplan 教授连发 3 篇文章,提出自体 MSCs 在骨和软骨的组织再生医学方面有非常好的治疗前景。

接下来的 10 年时间里,大量研究指出其他多种组织类型中也同样存在 MSCs ,MSCs 也因来源广泛在干细胞领域内成为炙手可热的研究对象。之后众多研究者对间充质干细胞分化潜能的研究指出,MSCs 可以分化成多种其他的细胞类型,如可以分化为心肌细胞、骨髓基质细胞、胸腺基质细胞、肝细胞、神经细胞、胰岛 β 细胞、血管内皮细胞等。

2002 年,Di Nicola M 和 Bartholomew 等人发现间充质干细胞有强大的免疫抑制能力,随后研究还发现 MSC 本身具有低免疫原性,即使异体或跨种属使用,均难于引起免疫排斥反应。一系列动物实验和临床研究发现,间充质干细胞能促进调节性T淋巴细胞的增殖,使得免疫系统恢复免疫平衡状态。

间充质干细胞的这些免疫特性,非常有利于用于治疗免疫性疾病,包括移植排斥反应和自身免疫性疾病。在再生医学领域一直被寄予厚望却迟迟难以取得进展的间充质干细胞,逐渐成为抵抗免疫排斥、诱导免疫耐受、长期维持移植器官的理想细胞,并取得许多令人兴奋的结果。


间充质干细胞在同种免疫反应中的免疫调节作用(来源:Nature)

除 Giuseppe Remuzzi 团队的临床试验外,也有一些研究团队的研究表明,间充质干细胞至少可以促进一定程度的免疫耐受性。

荷兰莱顿大学医学中心 Marlies Reinders 团队也进行了一项 10 人参与的研究,使用健康捐赠者的间充质干细胞进行器官移植治疗。当 6 名最初表现出排斥反应的荷兰肾移植受者接受两次细胞注射作为紧急治疗时,他们后来在血液测试中显示出供体器官耐受性改善的迹象。

虽然这项研究结果尚未公布,但 Marlies Reinders 表示很有希望。她认为,间充质干细胞不足以让大多数人停止所有的抗排斥药物,但它们起码减少了一些排斥反应,也会有更少的副作用。

而据 NewScientist 报道,在中国进行的一项使用间充质干细胞的试验发现,这些细胞减少了 156 例肾脏受者的排斥反应。美国一家生物技术公司 Athersys,也正在开发使用被认为具有类似的免疫抑制作用的 MAPCs 细胞的现成疗法,使得不必每次需要时都重新制备间充质干细胞。

三、改变器官移植游戏规则?

人体的免疫系统对各种致病因子有着非常完善的防御机制,能够对细菌、病毒、异物、异体组织、人造材料等“异己成分”进行攻击、破坏、清除,这种复杂的免疫学反应是人体非常重要的一种保护机制。

也正因为此,患者在进行组织或器官移植后,外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别,后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除,这种免疫学反应就是移植排斥反应(transplant rejection)。

所以,虽然肾脏、肝脏和心脏等器官的移植可以挽救生命,但为了防止供体器官被接受者的免疫系统排斥,患者必须服用几种免疫抑制药物,以降低他们的免疫能力。这些免疫抑制药物有严重的副作用,使患者更容易感染和发生癌症。

而且,尽管各种免疫抑制药物在抑制急性移植物排斥反应方面具有强大的作用,但这些药物,包括现代的、复杂的和昂贵的生物制剂,并不能预防慢性同种异体移植物的排斥反应,这也是导致移植术后 1 年以上手术失败的主要原因之一。

因此,几十年来,科学家们一直在寻找一种方法来“迫使”一个人的免疫系统接受一个移植来的器官。

注射间充质干细胞就是新的方法之一。一些动物实验证实,移植前进行的间充质干细胞治疗,似乎可以通过一种“教导”身体接受不同组织的方式来抑制接受者的免疫反应。

明尼苏达大学的 Bernhard Hering 和他的同事曾在五只猴子身上进行治疗 1 型糖尿病的胰腺细胞移植实验,为了观察是否可以避免长期的抗排斥药物,这些猴子分别在移植前一周和移植后一天,接受了来自捐赠者经处理过的血细胞注射,并接受为期三周的抗排斥药物治疗。

结果显示,即使停止使用抗排斥药物,胰腺细胞移植仍然保持健康,在一只动物体内产生了两年的胰岛素,在另一只动物体内产生了一年的胰岛素,之后它们都被“安乐死”进行了组织检查。

对于意大利肾脏移植患者的成功,英国纽卡斯尔大学 Emily Thompson 表示,如果真的是间充质干细胞在起作用,“那将是一件大事”。伦敦盖伊和圣托马斯医院的 Chris Callaghan 也表示,“虽然现在还处于非常早期的阶段,但一旦成功,将彻底改变(器官移植)游戏规则。”

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